Геймплей игры был впервые показан разработчиками 15 июня 2015 года на E3. В ней главный герой представлен выходцем из убежища 111, одного из многочисленных убежищ Волт-Тек по всей Америке. В самом её начале игрок должен определиться с внешностью, именем и полом персонажа, а внешность ребенка будет основана на сочетании внешности персонажа и его второй половинки. Помимо сюжетных квестов, игрок также сможет создавать технику, модифицировать вооружение, охранять население от рейдеров и супермутантов пустошей, заниматься трудом. В этом четвёртая часть значительно отличается от третьей и New Vegas, в которых времяпрепровождение было смещено в пользу сюжета. В игре также присутствует система пошагового прицеливания V.A.T.S., впервые появившаяся в Fallout 3. При прицеливании действие замедляется, и игрок может увидеть вероятность попадания в каждую часть тела жертвы в процентном соотношении.